Антиметаболитами называют ингибиторы ферментов (см. Структура и функции), избирательно блокирующие метаболические пути. Большинство важных в клиническом отношении цитостатиков вмешиваются в биосинтез нуклеотидов. Многие из них являются производными нуклеиновых оснований или нуклеотидов и служат конкурентными ингибиторами соответствующих ферментов. Некоторые антиметаболиты встраиваются в ДНК и тем самым препятствуют репликации.
Введённые в организм цитостатики (помечены изображением шприца) часто действуют опосредовано, то есть приобретают активность в результате метаболической трансформации. Так, аналог аденина 6-меркаптопурин вначале превращается в мононуклеотид, тиоинозинмонофосфат [тИМФ (tIMP)]. Из тИМФ через ряд промежуточных стадий получается тдГТФ (tdGTP) (серосодержащее производное дГТФ), который встраивается в ДНК, где образует поперечные связи и вызывает другие аномалии. Другим активным производным 6-меркаптопурина является S-метил-тИМФ, ингибитор амидофосфорибозилтрансферазы (см. Цитостатики).
Гидроксимочевина избирательно ингибирует рибонуклеотид-редуктазу (см. Биосинтез нуклеотидов). Как ловушка свободных радикалов это соединение нейтрализует тирозин-радикал, необходимый для функционирования редуктазы.
Два других важных цитостатика препятствуют синтезу тимина на стадии дезоксимо-нонукпеотида. Дезоксимононуклеотид, образующийся из 5-фторурацила или соответствующего нуклеозида, ингибирует тимидилат-синтазу. Ингибирование основано на том, что атом фтора в пиримидиновом цикле не замещается на метильную группу. Кроме того, фторсодержащий аналог встраивается в ДНК.
Для тимидилат-синтазы вспомогательным ферментом является дигидрофолат-редуктаза. Этот фермент принимает участие в регенерации кофермента N5,N10-метилен-ТГФ (N5,N10-methylene-THF): с потреблением НАДФН он восстанавливает ДГФ (DHF) до ТГФ (THF). Аналог фолиевой кислоты метотрексат, часто применяющийся цитостатик, является чрезвычайно эффективным конкурентным ингибитором дигидрофолат-редуктазы. Действие цитостатика приводит к истощению клеток относительно N5,N10-метилен-ТГФ и, следовательно, к остановке синтеза ДНК.
Введённые в организм цитостатики (помечены изображением шприца) часто действуют опосредовано, то есть приобретают активность в результате метаболической трансформации. Так, аналог аденина 6-меркаптопурин вначале превращается в мононуклеотид, тиоинозинмонофосфат [тИМФ (tIMP)]. Из тИМФ через ряд промежуточных стадий получается тдГТФ (tdGTP) (серосодержащее производное дГТФ), который встраивается в ДНК, где образует поперечные связи и вызывает другие аномалии. Другим активным производным 6-меркаптопурина является S-метил-тИМФ, ингибитор амидофосфорибозилтрансферазы (см. Цитостатики).
Гидроксимочевина избирательно ингибирует рибонуклеотид-редуктазу (см. Биосинтез нуклеотидов). Как ловушка свободных радикалов это соединение нейтрализует тирозин-радикал, необходимый для функционирования редуктазы.
Два других важных цитостатика препятствуют синтезу тимина на стадии дезоксимо-нонукпеотида. Дезоксимононуклеотид, образующийся из 5-фторурацила или соответствующего нуклеозида, ингибирует тимидилат-синтазу. Ингибирование основано на том, что атом фтора в пиримидиновом цикле не замещается на метильную группу. Кроме того, фторсодержащий аналог встраивается в ДНК.
Для тимидилат-синтазы вспомогательным ферментом является дигидрофолат-редуктаза. Этот фермент принимает участие в регенерации кофермента N5,N10-метилен-ТГФ (N5,N10-methylene-THF): с потреблением НАДФН он восстанавливает ДГФ (DHF) до ТГФ (THF). Аналог фолиевой кислоты метотрексат, часто применяющийся цитостатик, является чрезвычайно эффективным конкурентным ингибитором дигидрофолат-редуктазы. Действие цитостатика приводит к истощению клеток относительно N5,N10-метилен-ТГФ и, следовательно, к остановке синтеза ДНК.
Статьи раздела «Цитостатики»:
- Цитостатики
- А. Алкилирующие и интеркалирующие агенты
- Б. Антиметаболиты
Структура:
Списки:
Сложность материала:
Величины и единицы:
Книги Список книг
Откровенная наука. Беседы с корифеями биохимии и медицинской химии Книга И. Харгиттаи состоит из 36 бесед с выдающимися учёными XX века, работавшими в ...
Кинетика и термодинамика биохимических процессов В книге систематически излагаются вопросы применения кинетики и термодинамики к ...
