В животные организмы чужеродные вещества попадают с пищей или из окружающей среды через кожу и лёгкие. Эти вещества могут быть природного происхождения (ксенобиотики) или продуктами жизнедеятельности человека. Многие из них оказывают на организм токсическое действие, в особенности при высоких концентрациях. Однако организм располагает эффективным механизмом инактивации и выведения чужеродных веществ путём их биохимической трансформации. Механизм превращения чужеродных веществ в сущности аналогичен ферментативной модификации обычных эндогенных субстратов, таких, как желчные пигменты и стероиды. Биотрансформация происходит главным образом в печени.
Реакция I (модификация). Реакции типа I осуществляются путём введения в неполярную молекулу функциональных групп или модификации уже имеющихся функциональных групп. Как правило, это влечёт за собой увеличение полярности молекулы и уменьшение биологической активности или токсичности. Однако в ряде случаев чужеродные вещества (некоторые лекарственные вещества и канцерогены) приобретают биологическую активность именно в результате подобного рода модификаций.
К наиболее важным реакциям типа I относятся следующие:
— гидролитическое расщепление (гидролиз) эфиров и пептидов. В качестве примера на схеме приводится гидролиз болеутоляющего средства, ацетилсалициловой кислоты (1);
— реакции окисления: гидроксилирование, введение эпоксидной группы, образование сульфоксидов, дезалкилирование, дезаминирование;
— реакции восстановления: восстановление карбонильной группы, азо- или нитросоединений, дегалогенирование;
— метилирование: в качестве примера приводится инактивация катехоламина норадреналина (2) (см. Медиаторы нервной системы);
— десульфирование.
Реакции протекают в гепатоцитах на гладком эндоплазматическом ретикулуме. Реакции окисления катализируются системой цитохрома P450 (см. Система цитохрома Р450). Эта система «индуцибельна», то есть её активность возрастает в присутствии субстратов, после чего она может осуществлять метаболическую трансформацию различных субстратов. Исключение составляют субстратспецифичные ферменты стероидного обмена (см. Метаболизм стероидных гормонов).
Реакция II (конъюгация). Реакции типа II заключаются в связывании субстрата (билирубина, стероидного гормона, модифицированного ксенобиотика или лекарственного вещества) с высокополярным соединением, несущим отрицательный заряд. Эти реакции катализируются исключительно трансферазами, а продукты реакции носят названия конъюгатов.
Чаще всего в качестве полярного соединения выступает глюкуроновая кислота (GlcUA), а продуктами реакции (конъюгатами) являются О- и N-глюкурониды. Коферментом в этих реакциях является уридиндифосфатглюкуроновая кислота (UDP-GlcUA), активная форма глюкуроновой кислоты (см. Активированные метаболиты). Связывание с полярной молекулой глюкуроновой кислоты придаёт неполярным (гидрофобным) соединениям высокую растворимость, что облегчает их выведение из организма.
Образование конъюгатов может осуществляться путём биосинтеза сернокислых эфиров с участием фосфоаденозинфосфосульфата (3′-фосфо-5′-аденилилсульфата), поставляющего «активный сульфат», или путём образования амидов с глицином и глутамином.
По сравнению с исходными соединениями конъюгаты гораздо лучше растворимы в воде и легко экскретируются. Из печени конъюгаты выводятся рецепторзависимой экскрецией в желчные капилляры или попадают в кровь, откуда выводятся почками за счёт фильтрации.
Реакция I (модификация). Реакции типа I осуществляются путём введения в неполярную молекулу функциональных групп или модификации уже имеющихся функциональных групп. Как правило, это влечёт за собой увеличение полярности молекулы и уменьшение биологической активности или токсичности. Однако в ряде случаев чужеродные вещества (некоторые лекарственные вещества и канцерогены) приобретают биологическую активность именно в результате подобного рода модификаций.
К наиболее важным реакциям типа I относятся следующие:
— гидролитическое расщепление (гидролиз) эфиров и пептидов. В качестве примера на схеме приводится гидролиз болеутоляющего средства, ацетилсалициловой кислоты (1);
— реакции окисления: гидроксилирование, введение эпоксидной группы, образование сульфоксидов, дезалкилирование, дезаминирование;
— реакции восстановления: восстановление карбонильной группы, азо- или нитросоединений, дегалогенирование;
— метилирование: в качестве примера приводится инактивация катехоламина норадреналина (2) (см. Медиаторы нервной системы);
— десульфирование.
Реакции протекают в гепатоцитах на гладком эндоплазматическом ретикулуме. Реакции окисления катализируются системой цитохрома P450 (см. Система цитохрома Р450). Эта система «индуцибельна», то есть её активность возрастает в присутствии субстратов, после чего она может осуществлять метаболическую трансформацию различных субстратов. Исключение составляют субстратспецифичные ферменты стероидного обмена (см. Метаболизм стероидных гормонов).
Реакция II (конъюгация). Реакции типа II заключаются в связывании субстрата (билирубина, стероидного гормона, модифицированного ксенобиотика или лекарственного вещества) с высокополярным соединением, несущим отрицательный заряд. Эти реакции катализируются исключительно трансферазами, а продукты реакции носят названия конъюгатов.
Чаще всего в качестве полярного соединения выступает глюкуроновая кислота (GlcUA), а продуктами реакции (конъюгатами) являются О- и N-глюкурониды. Коферментом в этих реакциях является уридиндифосфатглюкуроновая кислота (UDP-GlcUA), активная форма глюкуроновой кислоты (см. Активированные метаболиты). Связывание с полярной молекулой глюкуроновой кислоты придаёт неполярным (гидрофобным) соединениям высокую растворимость, что облегчает их выведение из организма.
Образование конъюгатов может осуществляться путём биосинтеза сернокислых эфиров с участием фосфоаденозинфосфосульфата (3′-фосфо-5′-аденилилсульфата), поставляющего «активный сульфат», или путём образования амидов с глицином и глутамином.
По сравнению с исходными соединениями конъюгаты гораздо лучше растворимы в воде и легко экскретируются. Из печени конъюгаты выводятся рецепторзависимой экскрецией в желчные капилляры или попадают в кровь, откуда выводятся почками за счёт фильтрации.
Статьи раздела «Биохимическая трансформация»:
- А. Биохимическая трансформация
- Дополнительная информация
Структура:
Списки:
Сложность материала:
Величины и единицы:
Книги Список книг
Physical Properties of Macromolecules Explains and analyzes polymer physical chemistry research methods and experimental data Taking a fresh approach to polymer physical chemistry, ...
Атлас. Морфология крахмала и крахмалопродуктов В атласе приведены данные о морфологической характеристике нативных крахмалов: ...
Principles of Biomedical Informatics Biomedical informatics (BMI) is an extraordinarily broad discipline. In scale, it spans across genes, cells, tissues, organ systems, individual ...
